Dějištěm GTA IV se tak jako při zahájení každé etapy série opět stane fiktivní Liberty City - město volně inspirované New Yorkem, včetně jeho nepřehlédnutelných dominant a pamětihodností (Socha Svobody, náměstí Times Square, mrakodrap Empire State Building apod.).
Co dnes znamená americký sen? Pro nově příchozího Nico Belice z Evropy je to víra, že unikne před svou minulostí. Pro jeho bratrance Romana je to vize, že mohou nalézt budoucnost v Liberty City, vstupní bráně do země příležitostí. Jakmile se dostanou do dluhů a jsou vtaženi do zločineckého podsvětí právními podvody, zloději a sociopaty, zjistí, že se realita od jejich snu velmi liší. Uvědomí si, že žijí ve městě, které uctívá peníze a postavení, a je rájem na zemi pro ty, kteří je vlastní a živou noční můrou pro ty, kteří ne.
