Juan Aguacate býval obyčejným pěstitelem agáve v jedné zapadlé mexické vesničce. Osud však chtěl tomu, aby se stal Luchadorem a jednoho dne zachránil svět. Vše se dá do pohybu únosem dcery místního El Presidente, kterou si pro svůj ďábelský plán vybral \"Charro Skeleton\" jménem Carlos Calaca a jeho banda (ne)mrtvých desperátů. Juanovi nezbývá nic jiného, než Calacu zastavit dřív, než všechny uvrhne do svého světa mrtvých.
Guacamelee! je klasickou 2D plošinovkou v otevřeném světě, jež se inspiruje tradičním mexickým folklórem a tamní oblibou \"světa mrtvých\". Hlavní hrdina Juan tak brzy získá schopnost volně přepínat mezi dvěma dimenzemi - Světem Živých a Světem Mrtvých. Každá se liší jak svým zpracováním, tak i uspořádáním a slouží tím jako zdroj prostorových hádanek a komplikovaných skákacích pasáží.
Juan jako správný Luchador samozřejmě disponuje i svými pěstmi, díky kterým se vypořádá s celou řadou různorodých nepřátel. V tom mu pomůžou i postupně získané nové bojové schopnosti, které jsou však současně potřebné i pro pohyb. Guacamelee! se tak daří stírat hranice mezi bojovkou a plošinovkou, jelikož všechny herní pohyby jsou potřebné pro obě herní mechaniky. Celou hrou lze projít také v lokální kooperaci dvou hráčů.
