Agent s kódovým označením 47 se opět vrací a po krátkém výletě po Americe v Hitman: Absolution se nyní opět vydává plnit úkoly profesionálního zabijáka po celém světě, a objeví se třeba v Paříži, Marrákéši nebo na italském pobřeží Středozemního moře. Spolu s ním se vrací i jeho půvabná kolegyně Diana Burnwood, která mu pomáhá jako informátor.
Ve hře budete mít spoustu možností jak svůj cíl zabít. Můžete jej před davem rozstřílet nebo mu vrazit kudlu do břicha, ale lze využít i působení smrtelného jedu či výbušnin. Novinkou pak je, že misi můžete začít na jednom z mnoha míst na mapě, která bude oproti těm z předchozích dílů několikanásobně větší.
Kromě klasických příběhových misí se vrací také Kontrakty, kde si hráč vytvoří vlastní scénář a poté jej sdílí s ostatními hráči a může tak pro ně připravit opravdovou výzvu. Novinkou jsou pak Časové kontrakty, které jsou omezené jen na několik hodin; pokud danou dobu nebudete přítomní, tak už si je nikdy nezahrajete.
