Přelomové události, které utvářely galaxii hry Mass Effect, jsou dávno minulostí. Smrťáci přišli a teď jsou zase pryč. Velitel Shepard a jeho hrdinské skutky, kterými zachránil celou galaxii, jsou dávno pryč.
Tentokrát hraješ za Rydera, průzkumníka, který mapuje systém Andromeda ve snaze najít útočiště pro celé lidstvo. I když hledání nového sídla pro lidstvo může být ve světě sužovaném válkami známý problém, tentokrát máš k dispozici nové nástroje - například působivou vesmírnou loď Tempest.
Najdeš si nové spojence, postavíš se novým hrozbám, vrhneš se do nových online výzev a objevíš nové planety. Je to nový začátek série Mass Effect.