Serious Sam 2 je třetí hrou série a pokračuje krátce po skončení Serious Sam: The Second Encounter. Jako Sam \"Serious\" Stone musíte shromáždit pět fragmentů medailonu, rozmístěných na pěti různých světech a pomocí nich zničit padoucha jménem Mental. Herním stylem by se dal Serious Sam přirovnat ke hrám jako Painkiller nebo Duke Nukem 3D, od nějž si vzal i slušnou dávku humoru.
Ve více jak 40 úrovních projdete vším, od tropické džungle po futuristické město. Narazíte na 42 druhů nepřátel, NPC postavy a bossy. Protivníci sice neoplývají inteligencí, ale budete je moci zlikvidovat 15 druhy zbraní, od obvyklého kulometu až po takové kousky jako je sebevražedný papoušek s bombou. Hra běží na Serious Enginu 2, který přináší nejen o poznáni lepší grafiku než předchozí díly, ale je i výborně optimalizovaný a umožňuje podporu vozidel. Další věcí, co mnohé potěší, je přítomnost kooperativního multiplayeru a editoru úrovní.
