Sam Fisher ve čtvrtém díle série dostává od života jednu ránu za druhou a čeká ho nejtěžší úkol jeho dosavadní kariéry. Při jedné misi přijde o život jeho nový parťák a při cestě domů se Sam dozví tu nejhorší zprávu. Jeho dcera zemřela při autonehodě. Jeho život se mu hroutí pod nohama. Nemá pro co žít, a tak se rozhodne přijmout velice nebezpečný úkol - infiltrování teroristické buňky zvané John Brown’s Army (JBA). Proto je poslán do vězení, aby navázal styky s členem JBA Jamiem Washingtonem. Sam pomůže vyvolat vzpouru ve vězení a uprchnout s Washingtonem. Tak se dostane do JBA. Jenomže získat si důvěru hlavy JBA Emileho není vůbec snadné a stačí jeden chybný krok a Sam zemře. Sam v roli dvojitého agenta tedy pracuje pro JBA a vládní NSA. Ze začátku prochází sérií testů a poté jde do první ostré akce pro JBA.
Sama čeká ve hře několik těžkých rozhodnutí, které ovlivňují další chod událostí. Jako třeba na začátku zda-li má zabít přeživšího pilota. Pokud uděláte rozhodnutí ve prospěch JBA roste i jejich důvěra, zároveň ale ztrácíte důvěru NSA a naopak. Pokud ztratíte zcela důvěru jedné organizace hra končí, proto občas musíte dělat i rozhodnutí, která se vám nebudou zcela pozdávat. Ve hře jsou také undercover mise. JBA vám zadá úkol a ve lhůtě 25 minut ho musíte splnit. Což se dá splnit během kratší doby, a tak přichází čas na plnění úkolů od NSA. Jsou to \"mise v misi\" a nebo úkoly v sídle JBA v New Yorku jako nabourávání se do serverů, nahrávání hlasů a otisků jednotlivých členů a podobně.
Hra obsahuje několik mini her, zlepšenou AI, 3 různé závěry, mnoho misí ve dne, nové animace a pohyby... Multiplayer se zjednodušil. Navštívíte luxusní jachtu, africké město Kinshasa, Sibiř, mrakodrap v Šanghaji a řadu dalších lokací.
