V pořadí už čtvrtý příspěvek do série Quake navazuje bezprostředně na konec druhého dílu a na rozdíl od svého předchůdce se zaměřuje zejména spíše na singleplayer část hry.
Ve vesmíru zuří válka mezi lidmi a Stroggy. Stroggové jsou mimozemská rasa, svým chováním nejvíce podobná Borgům ze Star Treku. Jejich cílem je podmanit si ostatní rasy a asimilovat je v další Stroggy. Boj se zdá zoufalý, ovšem ve chvíli, kdy jakýsi mariňák zničí jak planetární obranu nepřátel, tak zabije vůdce Stroggů Makrona (konec Quake II), lidé se opět sjednocují a připravují se na přímý útok na hlavní planetu – Stroggos. Právě v tuto chvíli se ocitneme v kůži mariňáka Mathew Kanea, člena jednotky Rhino Squad, který se svými bratry ve zbrani ocitá na orbitě planety Stroggos. Po nedlouhé chvíli ale zasáhne loď raketa a všichni jdou k zemi. Hráči je tak svěřen úkol přímo nejdůležitější – najít přeživší a pokusit se zničit Stroggy jednou pro vždy. K tomu je potřeba zničit Nexus, systém, který propojuje mysli Stroggů dohromady.
Hratelností jde o klasickou střílečku, kde se většinu času pohybujete po svých, ale dojde i na řízení tanku, ve kterém se podíváte na povrch nehostinného Stroggosu. Co se týče zbraní, očekávejte typickou Quake nabídku (nailgun, rail gun, lightning gun). Jen BFG bylo nahrazeno Dark Matter Gun. Quake 4 používá engine id Tech 4, použitý už v Doom 3, je tudíž této hře graficky i HW náročností velmi podobný s tím rozdílem, že Quake nabízí světlejší místa a venkovní prostory. Multiplayer je oproti předchozímu dílu značně omezen a nabízí pouze režimy Deathmatch a Capture the Flag.
