S.T.A.L.K.E.R.: Clear Sky se odehrává v roce 2011, jeden rok před událostmi z originální S.T.A.L.K.E.R. hry.
Skupina stalkerů, poprvé, dosáhla samotného srdce Zóny - Černobylské jaderné elektrárny - a zažehli počáteční jiskru blížící se katastrofy. Ohromný výbuch anomální energie přetvořil Zónu: spolehlivé a bezpečné stezky jsou minulostí, krajina je zamořená novými anomáliemi, a předešlé neznámé lokace se stali dostupnými. Většina stalkerů a expedic zahynuli nebo zůstali izolovány ve ztracených místech.
Díky abnormální činnosti na maximu, nestabilní Zóna pokračuje s neobvyklou aktivitou. Proměna mapy Zóny narušila křehkou rovnováhu frakcí v Zóně. Nepřátelé pro nové území, oblasti a pole artefaktů ovlivňují sílu skupin. Již zde nejsou žádní staří nepřátelé nebo přátelé - nyní se každý stará jen sám o sebe. Válka frakcí začala.